Im Kampf um die Vorherrschaft in Mainfranken zwischen den Hennebergern und dem Bischof von Würzburg wurde Schweinfurt zwischen 1240 und 1250 zerstört. Diese erste Zerstörung wird auch als Erstes Stadtverderben Schweinfurts bezeichnet. König Rudolf von Habsburg (1273-1308) stellte die Rechte des Reiches wieder her, in diesem Zusammenhang wurde im Jahr 1254 die Stadt auch das erste Mal als Reichsstadt bezeichnet. Seine Nachfolger verpfändeten die Stadt an die Henneberger sowie an den Würzburger Bischof, wodurch die Reichsfreiheit erneut in Gefahr geriet. 1361/85 konnten sich die Bürger durch erhebliche Opfer selbst aus dieser Pfandschaft befreien und damit endgültig die Reichsfreiheit sichern, da es der Stadt gelang, genug Geld von ihren Bürgern zu sammeln, um sich freizukaufen.
1436/37 erwarb der Rat der Stadt das benachbarte Oberndorf und vom Deutschen Orden die Burg auf der Peterstirn sowie die Dörfer Zell und Weipoltshausen. Das kleine reichsstädtische Territorium wurde 1620 um Madenhausen ergänzt.
1554 wurde Schweinfurt im so genannten Zweiten Markgrafenkrieg erneut zerstört, diese Zerstörung wird, analog zur ersten, auch als Zweites Stadtverderben bezeichnet. Ein Zeugnis des Wiederaufbaus in dieser Zeit ist das unter der Leitung von Nikolaus Hofmann erbaute Renaissance-Rathaus (heute Altes Rathaus).
Die seit 1542 evangelische Reichsstadt war vollständig vom katholischen Hochstift Würzburg umgeben. Bis zum Ende des Alten Reiches war die Politik der Stadt vom Selbstbehauptungswillen gegenüber diesem übermächtigen Nachbarn bestimmt.